Terapia gènica: tractant de guarir el genoma

Written by Joan Duran y Antonio Ramon Garcia (Biólogos)dijous, 29 juny 2006 09:54

Va ser a principis dels anys noranta quan als Estats Units es van començar a desenvolupar els primers assajos de teràpia gènica. Aquest tipus de teràpies es diferencien de les tradicionals en que utilitzen material genètic, principalment ADN, per a curar malalties o pal·liar els seus símptomes.

Pas a pas: de les malalties més senzilles a les més complexes

L'aplicació més senzilla que es va proposar inicialment per a la teràpia gènica va ser la intervenció de malalties monogèniques. En els pacients d'aquestes malalties és un sol gen el que està alterat de manera que no realitza correctament la seva funció. Es diu llavors que el gen està mutat. Mitjançant teràpia gènica, una nova còpia del gen en “la seva versió” correcta podria ser introduïda en l'individu afectat amb la finalitat de substituir el gen alterat i realitzar així les funcions la falta de les quals originen la malaltia.

Però les malalties no són totes monogèniques com l’hemofilia o la fibrosis quística, sinó que poden ser multigèniques (causades per la mutació de més d'un gen, com el càncer), infeccioses (degudes a l'atac per un microorganisme) o fins i tot una combinació d'ambdues. Actualment es desenvolupen noves aplicacions de la teràpia gènica que poguessin ajudar a pal·liar els símptomes específics de malalties molt complexes i difícils de curar, així com per a generar les anomenades vacunes de DNA.

Esperança per als malalts de fibrosis quística

Des de la identificació el 1989 del gen la disfunció del qual causa la fibrosis quística, aquesta malaltia ha estat un dels objectius principals de nombrosos assajos clínics en teràpia gènica. En els individus malalts aquesta mutació fa que les cèl·lules no disposin d'una proteïna que regula el transport de clor i sodi entre l'interior i l'exterior de la cèl·lula. Això és especialment greu en les cèl·lules productores de secrecions que recobrixen conductes com els respiratoris o els digestius, ja que en absència d'aquesta proteïna, aquestes secrecions augmenten de viscositat i poden fins i tot obstruir la llum dels mateixos. Els pacients poden patir llavors, en els casos més greus, infecció dels conductes i mort per insuficiència respiratòria.

L'èxit d'assajos en humans amb partícules víriques que transporten el gen sa a cèl·lules dels conductes respiratoris fa augurar un bon futur per als pacients d'aquesta malaltia. Actualment es tracta d'obtenir els mateixos resultats desenvolupant aerosols que alliberin l’ADN del gen altament compactat directament sobre les vies respiratòries.

Com administrem el gen terapèutic?

El principal problema amb el qual s'enfronten els científics que es dediquen a la teràpia gènica és el mètode per a administrar als pacients el material genètic d'interès, ja que aquest és molt inestable en sang i difícilment pot travessar la membrana de les cèl·lules per a arribar al seu interior, on serà efectiu. Per aquest motiu, molts estudis tracten de dissenyar transportadors específics, és a dir, vehicles que dirigeixin el material genètic des del lloc d'injecció fins a l'òrgan o cèl·lula diana, i que, a més, l’ajudin en el camí que va des de la membrana cel·lular fins al nucli de la cèl·lula, on es llegirà la informació que porta.

Els virus són petites màquines moleculars capaces d'introduir el seu propi material genètic en l'interior de les cèl·lules perquè aquestes ho usin com si fos propi. Per això, existeixen vectors que es basen en l'estructura dels virus i a emular el seu mecanisme de transferència gènica. Són els vectors vírics, formats per partícules virals innòcues (sense capacitat d'infectar i destruir les cèl·lules del pacient) modificades de manera que contenen el gen terapèutic inserit en l’ADN del virus.

Altres vectors són els anomenats no virals, o artificials, que intenten mimetitzar l'estructura dels virus i que es dissenyen i fabriquen en els laboratoris tot unint el material genètic d'interès a d’altres molècules com grasses o cadenes d'aminoàcids, que ho empaqueten i ho dirigeixen cap al seu lloc d'acció.

Del gen terapèutic a la proteïna terapèutica

Perquè la teràpia gènica tingui èxit en un pacient, el fàrmac (el gen o el material genètic que es pretén administrar) ha de recórrer un intrincat laberint no mancat de dificultats: desde la seva administració (per injecció, per exemple), passant pel seu transport a través de la sang o la linfa, fins a la seva arribada a l'òrgan a tractar. Una vegada allí, el material encara ha de travessar la barrera de la membrana cel·lular, viatjar per l'espai intracel·lular, penetrar en l'interior del nucli de la cèl·lula i allí, si es tracta d'un gen sa que introduïm per a corregir el qual està danyat, ha de ser llegit i servir com pauta per a la producció de la proteïna funcional que ajudi a curar o pal·liar la malaltia.

Un futur que promet

Encara que la investigació en teràpia gènica compti amb una història de més de quinze anys, clínica i mèdicament parlant encara es troba en una fase molt experimental. Durant els últims temps s'han desenvolupat multitud de dissenys de vectors i s'han iniciat una gran quantitat d'assajos clínics de fase I, però els assajos més indicats per a avaluar l'eficàcia real d'aquestes teràpies (els de fase II i III) encara manquen de confiança i obstinació per part d'estaments mèdics i socials. L'esperança està posada en equips científics i mèdics que treballen de forma coordinada i que recentment han tret a la llum consistents resultats d'aplicacions ja factibles de la teràpia gènica en humans.